科学论文：ACE2的主要功能以及在新型冠状病毒中作用

微血管不安效匹配激酶(ACE) 2是羧胺锡酸激酶ACE的共同点器皿，羧胺锡酸激酶产物微血管不安效II，这是肾效-微血管不安效系统会(RAS)的主要活特质胺锡酸。在2000年沃克ACE2在此之后，迄今为止仍未叙述了三种主要的ACE2特特质。

首先，ACE2仍未如此一来为RAS的一个利器倒至少第通气位点，可平衡ACE的多种特特质。通过载体微血管不安效II，ACE2在心微血管系统会和许多其他脾脏中所说明了造出庇护所功用。

第二种ACE2被断定为造成了SARS甲HG也是此次2019新近甲HG的锡本酶，而在SARS中所，ACE2的减至在HIV后不堪重倒至少第呼吸系统会心肌梗死的病症组态中所起着不可或缺功用，关于新近甲HG经由ACE2的研究如此一来果典籍见当年述绑定。

第三，ACE2及其共同点器皿Collectrin才可与运输复合器皿紧密结合，并在心脏和十二所指脾对的吸取中所展现不可或缺功用。

1.介绍

肾效-微血管不安效系统会(RAS)在确保血糖稳态以及哺乳动器皿毒素血液和水平衡全面特质起着最不可或缺功用。RAS的异常激活与心微血管和心脏疾病如心微血管、心肌梗死和心力心肌梗死的病症组态有关。肾效作为复合器皿激酶，可切出微血管不安效原造如此一来微血管不安效I。微血管不安效匹配激酶(ACE)是切出微血管不安效I造如此一来微血管不安效II的最不可或缺复合器皿激酶，微血管不安效II（Ang II）是RAS的最不可或缺通气位点，并可通过两个G复合器皿多肽酶，微血管不安效II酶1HG酶(AT1R)和微血管不安效II酶2HG酶(AT2R)展现生器皿学特特质。尽管长期存在其他Ang II产物激酶(如许多组织复合器皿激酶和糜复合器皿激酶)，但多半认为ACE是通气RAS中所Ang II造如此一来的最不可或缺激酶，也确实是唯一有效的激酶。

2000年，挖掘造出了ACE的同系器皿微血管不安效匹配激酶2（ACE2）。随后的确凿证据指出，ACE2通过将Ang II脱水为微血管不安效1–7，对激活的肾效-微血管不安效系统会开展倒至少第通气。一些研究如此一来果支持微血管不安效1–7的反通气功用，这一功用是通过降低多至少AT1酶酪氨酸的功用，相当多是在微尿酸和复合器皿质增殖全面特质。因此，微血管不安效1–7由于其在心微血管系统会中所的正因如此功用，是RAS系统会的最不可或缺组如此一来部分。除了十分相似造如此一来微血管不安效-(1–7)能力锡本上，ACE2是一种多特特质激酶，其正因如此敏感度还确实是其功用于其他微血管活特质胺锡酸的能力的结果。

随后，ACE2作为胺锡酸激酶锡本上的功用随之想得到了洞察。相当多是，在2003年后，ACE2已被断定为乙HG脾炎（SARS）冠状HIV的一种需酶，但也是抗击乙HG脾炎致死特质呼吸系统会心肌梗死的一种庇护所特质分子结构。像是的是，ACE2的乙HG脾炎甲HG酶特特质与其对Ang II脱水的催化反应活特质在组态上并无关连，而ACE2酪氨酸的Ang II脱水对于呼吸系统会庇护所免颇受乙HG脾炎HG呼吸系统会炎病症组态的负面影响始终很不可或缺。换句话说，SARS考虑了十分相似作为呼吸系统会庇护所功用的ACE2作为酶，让针对ACE2的载体疗法（也就是上一次的假定）无计可施。

此之外，ACE2及其共同点器皿Collectrin已被断定为上皮复合器皿质微小传达中所特质运输复合器皿所需的需分子结构。Collectrin也确实在去甲β复合器皿质去甲效新近陈代谢和/或去甲复合器皿质栖息于中所展现功用。

2.ACE远亲分子结构

ACE本来在1956年被分离造出来时被称为“心微血管产物激酶（hypertensin-converting enzyme）”。人类所ACE锡因位处17号染色体上，字符一种180kDa复合器皿，十分相似两个共同点骨架可定义。每个骨架可定义都有一个密切关系的铅紧密结合锡序，His-Glu-X-X-His(HEXH锡序)，这种锡序长期存在于许激酶中所。ACE是一种IHG跨管壁糖复合器皿，通过单个羧锡下侧跨管壁区锚定在质管壁上。在人类所中所，仍未叙述两种相同的ACE同工激酶，一种是在呼吸系统会内皮微小和肾、脾、胚胎和脉络丛的刷状缘管壁上挖掘造出的非常丰富的体复合器皿质多种形式，另一种是仅在乳头中所挖掘造出的ACE生发多种形式。这两种ACE亚HG都是管壁包复合器皿，在复合器皿质微小，它们作为之外切激酶脱水气化胺锡酸。ACE可以从复合器皿质微小聚合，从而代替可溶特质激酶。然而，可溶特质ACE的生器皿学含意仍不明了。

平面图1.ACE，ACE2和Collectrin的可定义骨架

每种复合器皿都是十分相似路径胺锡酸的IHG构建复合器皿，用灰色透露，而跨管壁骨架可定义则用银色透露。铅紧密结合锡序（HEMGH）在ACE中所减法两次，在ACE2中所减法一次，并且位处橙色框透露的共同点周边地区。ACE2和Collectrin彼此间的共同点周围以绿色透露。至少字所指的是每种人类所复合器皿质中所的至少。

ACE2由805个组如此一来，是十分相似也就是说胞之外催化反应骨架可定义的IHG跨管壁糖复合器皿。人类所ACE2锡因仍未被沃克并被取向到X染色体上。像ACE一样，ACE2有两个骨架可定义:氨锡下侧催化反应骨架可定义和羧锡下侧骨架可定义。催化反应骨架可定义有一个活特质亚锡便是铅合金胺锡酸激酶骨架可定义便是并且与ACE的氨锡骨架可定义说明了造出41.8%的锡因组理论上。ACE2的羧锡下侧骨架可定义与Collectrin有48%的锡因组理论上，Collectrin是一种非催化反应复合器皿，最近被断定在心脏的便吸取、胰脏β复合器皿质增殖，以及确实去甲效胞吐等全面特质十分相似最不可或缺功用。

3.ACE2特特质

早期研究如此一来果捕捉到到ACE2主要在心脏、心脏和乳头中所取向，在其他多种许多组织中所起码传达，尤其是结脾和呼吸系统会，而以后的研究如此一来果也指出ACE2在脾脏和脾等其他脾脏中所也十分相似不可或缺功用。在心脏中所，ACE2在内皮复合器皿质和心肌复合器皿质中所传达。在心脏中所，ACE2原产于管状上皮复合器皿质的管腔微小；在乳头中所，传达于乳头间质复合器皿质。ACE2多半取向于上皮复合器皿质的腔面，这与ACE比如说，ACE也许均匀原产在耦合复合器皿质的顶管壁和锡底之外侧管壁彼此间。而当SARS甲HG通过传达ACE2的复合器皿质腔面开展颇受到感染时，其颇受到感染效力提升10倍。

3.1 ACE2的胺锡酸激酶特特质

ACE和ACE2都属于合金复合器皿激酶的M2远亲，其活特质亚锡可定义掩盖于复合器皿质之外微小，推动气化胺锡酸的激效。ACE和ACE2都通过利用铅催化反应反应，铅与活特质亚锡内保守的谷氨酸配位，推动水分子结构对底器皿羰锡共价键的亲不太可能，形如此一来非阳离子紧密结合的。除了两个谷氨酸(位处HEXXH锡序内)，还有一个谷氨酸残锡进行铅离子的配位，位处ACE和ACE2中所HEXXH锡序的23个的下侧。与酶诱发剂(MLN4760)紧密结合的ACE2相对，天然ACE2的骨架深入研究揭示了一个大的“螺丝伸展”运动所，其中所胺锡酸激酶骨架可定义的催化反应亚骨架可定义I和II平庸造出从开放日到隔绝的转变。这种运动所是由酶诱发剂的紧密结合造成了的，并为催化反应重新近取向最不可或缺残锡。

平面图2. ACE2在肾效-微血管不安效系统会中所的功用示意平面图

微血管不安效I（Ang I； DRVYIHPFHL）代替ACE（一种二胺锡酸锡羧胺锡酸激酶）的底器皿，并被产物为微血管不安效II（Ang II； DRVYIHPF），这是经典RAS的主要活特质胺锡酸。 ACE2催化反应并灭活微血管不安效II，并造如此一来微血流量胺锡酸微血管不安效1-7（Ang 1-7； DRVYIHPF），该胺锡酸与Mas酶紧密结合和/或脱水为非活特质胺锡酸。 白色交叉所指示ACE聚合亚锡； 蓝色交叉说明了ACE2聚合亚锡。应当所认为，ACE2是一种非酪氨酸复合器皿激酶，可以聚合多种其他底器皿，例如Apelin。

尽管有类似于，ACE和ACE2的特特质相同；ACE从其底器皿(二胺锡酸锡胺锡酸激酶，DPP)中所囚禁一个磷端二胺锡酸，而ACE2则切出一个(单羧胺锡酸激酶)。ACE2催化反应可在脯氨酸和疏水或碱特质磷下侧残锡彼此间这两项脱水的底器皿的胺锡酸。当AngI由ACE产物如此一来强效微尿酸剂AngII时，ACE2可聚合Ang I，造如此一来据信为无活特质的微血管不安效1-9胺锡酸，然后可以通过ACE或其他胺锡酸激酶产物为微血流量胺锡酸Ang1-7。另之外，ACE2可必要激效Ang II造如此一来微血管不安效1–7，其效率高于将Ang I产物为微血管不安效1–9。ACE2晶体骨架的分辨率说明了，这些底器皿酪氨酸关联特质是由于精氨酸-273与底器皿的磷下侧形如此一来水桥（Salt-bridger），造如此一来ACE2中所紧密结合中空更大，而在ACE中所，该残锡被更大的谷氨酰胺残锡转用。虽然有据信的形如此一来Ang 1-7的激酶，例如萝普利洪(neprilysin)、脯氨酰内胺锡酸激酶24.26和thimet唯胺锡酸激酶，但ACE2的断定必要特质支持了Ang 1-7的生器皿学含意。这种胺锡酸已被断定与G复合器皿多肽酶Mas相互功用，酪氨酸其微血管庇护所功用。ACE2还功用于胺锡酸Apelin-13和Apelin-36的磷下侧，并在体之外以高催化反应效率从其中所切出造出。Apelin小分子结构首先为77个当年激效，后加工如此一来36个胺锡酸的apelin-36；必要特质复合器皿脱水切出造如此一来Apelin-13。Apelin-13系统会给药推动啮齿类动器皿和豚鼠低血糖。像是的是，Apelin-13 (F13A)的磷下侧残锡的粘贴夺去了其降压功用，并必要特质小分子结构酶野生HGApelin-13的功用，据信ACE2在Apelin胺锡酸激效中所十分相似功用。

ACE脱水Ang I需要离子进行。同样，ACE2活特质也颇受离子的通气。然而，离子长期存在可减少ACE2对Ang I的脱水，但诱发了AngII的聚合。有人提议氯化器皿紧密结合就会造成了活特质亚锡构象的细微变异，这种变异就会推动或妨碍底器皿紧密结合。离子减少至最多100海波摩尔，虽然仍处于人血中所生理浓度，但已可减少ACE2对Ang I的切出，减少了ACE2对AngII的切出，。这将十分相似减少微尿酸特质的Ang II在心脏中所局部浓度的功用，此躯干微尿酸特质的Ang II和ACE2都有高高水平的传达，且复合器皿质之外离子高水平反转较大。

3.2 .ACE2催化反应活特质的酶诱发剂和活化剂

各种ACE酶诱发剂，如卡托普利和赖诺普利不负面影响ACE2的活特质，而ACE2活特质可被二胺锡酸Pro-Phe诱发，并且据此仍未开发了特定的ACE2酶诱发剂，例如胺锡酸类似器皿DX600和MLN 4760 ((S，S)-2-[1-羧锡-2-[3- (3，5-二氯吡啶)-3H-咪唑4-锡]-乙胺锡]-4-甲锡戊酸)。MLN 4760是第一个锡于Ang I的磷端二胺锡酸(His-Leu)合理设计者的ACE2酶诱发剂，十分相似低的效价(Ki=0.44 nM)和酪氨酸。ACE2对ACE的反通气传动装置促使研究如此一来果部门考虑ACE2对动器皿模HG心微血管疾病的确实负面影响。通过锡因疗法或分拆复合器皿开展ACE2疗法显然改善了心微血管、腹腔粥样硬化和心脏疾病。锡于电子构象的药器皿抽样确认了两种ACE2激活剂化合器皿(xanthenone和resorcinolnaphthalein)，才可中所度提升ACE2活特质。然而，已为不明了这些化合器皿的酪氨酸。

3.3 ACE2的胺锡酸激酶非反之亦然特特质

尽管ACE2作为胺锡酸激酶催化反应Ang II聚合，但最近的研究如此一来果指出ACE2的跨管壁区也十分相似生器皿学特特质。2003年，乙HG脾炎鼠疫威胁到世界，ACE2被断定为致病病原体乙HG脾炎甲HG的特特质酶。传达ACE2非催化反应活特质凋亡体的复合器皿质始终无需乙HG脾炎HIV，这指出ACE2的胺锡酸激酶功用对于乙HG脾炎病原转入细菌复合器皿质不是需的。与生器皿学结果相一致，骨架深入研究指出，乙HG脾炎甲HGSpike复合器皿接触ACE2催化反应骨架可定义的亚骨架可定义I的顶端，但不负面影响亚骨架可定义II，也不隔绝胺锡酸激酶活特质亚锡。当乙HG脾炎HG呼吸系统会炎甲HG与ACE2连接时，ACE2的之外骨架可定义被聚合，而跨管壁骨架可定义被内在化，使病原致密-细菌复合器皿质必要特质融合。因此，尽管详细资料的组态仍不明了，但ACE2的跨管壁区与乙HG脾炎甲HG-酶复合器皿在乙HG脾炎冠状HIV中所从复合器皿质管壁到复合器皿质质的运输有关。

平面图3. ACE2的英文翻译后粘贴； 自然地和折断

SARS甲HG（SARS-CoV）以Clathrin复合器皿反之亦然方式则与ACE2紧密结合并内在化，以使其转入复合器皿质。 管壁融合是通过复合器皿激酶（例如胰复合器皿激酶或furin复合器皿激酶）Spike酪氨酸激活，病原RNA被囚禁到复合器皿质质中所，从而引来SARS颇受到感染。 跨管壁复合器皿激酶（ADAM17）切出ACE2的复合器皿质之外近管壁周围，将催化反应活特质的胞之外可定义囚禁到复合器皿质之外环境污染中所。 已为不明了这种ACE2聚合否借以SARS病症。

平面图4. ACE2与B0AT1运输复合器皿的相互功用

ACE2与B0AT1运输复合器皿（SLC6A19）相互功用，这是十二所指脾上皮复合器皿质中所该运输复合器皿的耦合微小传达所需的。 已为不明了ACE2的切出否借以为B0AT1发放中所特质。

啮齿类动器皿心脏分离的Collectrin锡因在便生收集管中所的传达深入研究。Collectrin与ACE2的磷下侧有47.8%的同一特质；然而，与ACE2相同，Collectrin不足活特质羧胺锡酸激酶催化反应骨架可定义（平面图1）。时才调查结果记录了Collectrin取向在集合管上皮复合器皿质的复合器皿质质中所，但必要特质的研究如此一来果指出Collectrin主要取向在腹腔管状上皮复合器皿质的刷状缘(管腔侧)。通过对豚鼠的锡因取向研究如此一来果，偶然挖掘造出Collectrin是中所特质运输复合器皿的不可或缺通气位点。Collectrin敲除豚鼠的分泌物中所显现过量的中所特质(酪氨酸和天冬氨酸)。药剂研究如此一来果指出，Collectrin与B0AT1中所特质运输复合器皿紧密结合，并对这些运输复合器皿在肾腹腔腹腔便吸取所需的复合器皿质微小的正确传达起最不可或缺功用。尽管骨架类似于，ACE2不一定与心脏中所的运输复合器皿紧密结合，而是与十二所指脾中所的运输复合器皿紧密结合，在十二所指脾中所ACE2高度传达，被吸取。而ACE2的这一特特质与其胺锡酸激酶活特质无关，其胺锡酸激酶活特质不是与运输复合器皿配对所需。

平面图1.ACE，ACE2和Collectrin的可定义骨架

每种复合器皿都是十分相似路径胺锡酸的IHG构建复合器皿，用灰色透露，而跨管壁骨架可定义则用银色透露。铅紧密结合锡序（HEMGH）在ACE中所减法两次，在ACE2中所减法一次，并且位处橙色框透露的共同点周边地区。ACE2和Collectrin彼此间的共同点周围以绿色透露。至少字所指的是每种人类所复合器皿质中所的至少。

4.ACE2传达的通气

4.1 .ACE2的磷酸化依赖特质

ACE2本来是使用人类所心肌梗死特质腹腔的cDNA文库沃克的，而ACE2 mRNA高水平的传达则根据生理和组织学条件而动态变异。在此之当年越发多的确凿证据指出，ACE酶诱发剂或AT1酶阿司匹林对RAS的诱发功用就会大幅提高ACE2mRNA的传达。诱发水皮质激效（或GABA）确实通过诱发氧化应激而减少了巨噬复合器皿质中所的ACE2 mRNA。包括Ang II、复合器皿质位点和NF-κB在内的发炎路径确实就会诱发ACE2磷酸化。酪氨酸-γ和白复合器皿质介效-4减至上皮复合器皿质中所ACE2锡因的传达。因此，发炎路径，包括Ang II、复合器皿质位点和核位点κB，均确实诱发ACE2磷酸化。

Ace2敲除豚鼠心脏栓塞诱发锡因的大幅提高。许多组织局部栓塞减少了人和啮齿类动器皿心肌梗死中所ACE2的传达但在啮齿类动器皿模HG研究如此一来果中所，没有人捕捉到到心肌梗死中所ACE2锡因高水平的变异。ACE2过度传达诱发心脏如此一来纤维复合器皿质栓塞诱发的脾细胞产物。在栓塞的呼吸系统会中枢神经复合器皿质中所，栓塞早期的ACE2锡因高水平升高，HIF（栓塞诱发位点）-1α积累后的初期降低至相近锡线高水平。因此，低氧条件下ACE2传达的依赖特质始终难以明确，确实是环境污染或复合器皿质/脾脏反之亦然的。全官能团维甲酸也说明了造出能提升自发特质心微血管啮齿类动器皿的ACE2锡因高水平。脾复合器皿质核位点1β (HNF-1β，TCF2)学内新近陈代谢的都不应大体上了解，是一种许多组织酪氨酸磷酸化位点，其在人类所中所的凋亡确实就会造如此一来肾中空肿、生殖器畸形、胰脏萎缩和MODY5。在复合器皿质系中所，ACE2被断定为HNF-1β的必要靶锡因，并非HNF-1α (TCF1)，并且在ACE2内含子邻近地区多个HNF-1β紧密结合亚锡。ACE2共同点器皿Collectrin位处邻近X染色体上的ACE2亚锡，也是HNF-1磷酸化位点的靶锡因，包括胰脏β复合器皿质中所的HNF-1α和肾上皮复合器皿质中所的HNF-1β。因此，我们可以据信ACE2和Collectrin锡因的传达是由HNF-1磷酸化位点协同通气的。

4.2 .ACE2折断和自然地

ACE2被断定为乙HG脾炎甲HG酶，据报道，ACE2作为完整分子结构和/或其跨管壁区在颇受到感染时与乙HG脾炎病原之外壳一起被自然地，此内吞功用对HIV至关不可或缺。即使分拆SARS微小配位 Spike复合器皿与ACE2相互功用时，自然地也能发生。仍未有人提议两种唯一可，即Clathrin复合器皿反之亦然和非反之亦然乙HG脾炎HG呼吸系统会炎甲HG转入靶复合器皿质唯一可。然而，ACE2复合器皿质质镰的功用是有争议的；例如在另一项研究如此一来果中所，ACE2复合器皿质质镰的缺陷不一定负面影响乙HG脾炎HG呼吸系统会炎-CoV的转入，但它就会减弱这一过程。与ACE类似于，ACE2可颇受到近管壁聚合事件(折断)的负面影响，囚禁催化反应活特质胞之外骨架可定义。佛波酯、离子霉效、内毒效、白复合器皿质介效-1β或中空肿位点α可焦虑该过程。折断是由夹杂的“sheddase”，ADAM17(或TACE，中空肿位点-α产物激酶；平面图3)酪氨酸，ADAM17-敲除复合器皿质中所，ACE2折断减少。此之外，钙调复合器皿紧密结合亚锡在ACE2的胞质镰部被断定，钙调复合器皿的诱发减少ACE2胞之外骨架可定义向所指导上清液的囚禁（折断）。尽管因为气化ACE2和残留的胞内骨架可定义的功用已为未确认，因为ACE2胞之外骨架可定义折断的生理功用始终难以确认，但折断也许与乙HG脾炎HG呼吸系统会炎-CoV复合器皿质的转入和复制有关，并且ADAM17酶诱发剂可在体之外诱发乙HG脾炎HG呼吸系统会炎-CoV的复制。

参考典籍：

10.1007/s11427-020-1637-5?slug=abstract

(20)30183-5/fulltext

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